HRD(Homologous Recombination Deficiency)와 BRCA의 연관성

앞서서 HRD와 ADC와의 연관성을 다룬 글이 있었는데, 이번에는 BRCA와 HRD와의 연관성에 대해서 다뤄보고자 한다. HRD는 DNA 이중가닥 손상을 복구하는 동형 재조합(HR)경로가 제대로 작동하지 않은 상태를 의미합니다. 이때, BRCA1 및 BRCA2 유전자 돌연변이는 HRD의 대표적인 원인입니다.

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1. BRCA 유전자와 HRD의 관계

 

• BRCA1 & BRCA2의 역할

BRCA1/2 유전자는 DNA 이중가닥 손상을 복구하는 핵심 단백질을 코딩

BRCA 1/2가 정상적으로 기능하면 정확한 동형 재조합(HR) 복구를 수행하여 DNA 손상을 수리

그러나 BRCA 1/2 돌연변이가 있으면 HR 복구 기능이 저하되면서 HRD 상태가 됨.

 

 

• BRCA 돌연변이가 HRD를 유발하는 과정

1. BRCA 1/2 돌연변이 -> 동형 재조합 복구(HR) 기능 소실

2. 대체 복구 기전 활성화 (예: 미스매치 복구, 단순 말단연결)

3. DNA 손상이 적절히 복구되지 않음 -> 유전체 불안정성 증가

4. 암세포가 HRD 상태가 됨 -> 특정 항암제(PARP 억제제 등)에 취약해짐.

 

• BRCA 변이가 있는 경우, HRD가 높은 확률로 동반됨

BRCA 1/2 돌연변이는 대표적인 HRD 원인이며, BRCA 변이가 있으면 HRD가 거의 항상 존재

하지만 HRD가 있다고 해서 반드시 BRCA 돌연변이가 있는 것은 아님.

 -> RAD51C/RAD51D, PALB2, ATM, CHEK2 등의 다른 DNA 복구 유전자 변이도 HRD를 유발 가능

     또는 BRCA 1/2 프로모터 메틸화 같은 후성유전적 변화도 HRD를 유도할 수 있음.

 

2. HRD와 BRCA가 중요한 이유

 

• 항암 치료 반응 예측

HRD가 있는 종양은 특정 항암제에 대한 반응성이 높음

특히 PARP억제제 (Olaparib, Rucaparib, Niraparib)에 대한 감수성이 증가

PARP 억제제는 HRD 종양에서 치명적인 DNA 손상을 축적시켜 암세포 사멸을 유도

 

• 항암제 감수성 비교

유전자 상태	HR 기능	PARP 억제제 감수성	DNA 손상 축적 가능성
정상 BRCA & 정상 HRD	정상	낮음	낮음
BRCA 돌연변이 (HRD)	손상됨	높음	높음
BRCA 정상 + HRD 돌연변이 (ex. RAD51C)	손상됨	높음	높음

 

 

 

3. HRD 검사와 BRCA 검사의 차이

BRCA 검사 : 유전성 암 여부를 확인하는데 중점

HRD 검사 : 치료 반응성을 예측하기 위해 유전체 불안정성을 종합적으로 평가

 

항목	BRCA 검사	HRD 검사
목적	BRCA 1/2 유전자의 돌연변이 유무 확인	종양의 HRD 상태 전반을 평가
검사 방법	DNA 염기서열 분석(NGS, PCR)	LOH, TAI, LST 등 유전체 불안정성 평가 + BRCA 포함 가능
검사 대상	유전성 암 (가족력 있는 난소암, 유방암)	HRD 여부를 통해 치료 반응을 예측할 때

 

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BRCA 1/2 돌연변이는 HRD 대표적인 원인

HRD가 있으면 PARP 억제제와 같은 표적 치료제에 대한 감수성이 증가

HRD는 BRCA 돌연변이 없이도 존재할 수 있으며, 이를 평가하는 것이 치료 선택에 중요

 

BRCA 검사와 HRD 검사를 병행하여 환자의 치료 전략을 최적화하는 것이 최근 항암 치료에서 중요한 트렌드입니다!!!